1.2. Вплив на нейро-гормональну регуляцію

Куркудым Ф.Е. (1963), базуючись на отриманих даних про позитивні іно- та хронотропний ефекти Нафтусі на ізольоване серце жаби, наділяв її симпатоміметичними властивостями, зумовленими органічними речовинами. Проте Загороднюк В.П. (1989), не зумівши відвернути вказані ефекти ні а-, ні в-адреноблокаторами, відкинув цю гіпотезу, заразом пояснюючи їх дією карбонових кислот. Тим не менше, цілий ряд факторів свідчать про спроможність Нафтусі активувати нейро-гормональні регуляторні механізми. Так, ще в 1971 р. Марковим 1.1. та співавторами було повідомлено, що у гастроентерологічних хворих після триразового вживання Нафтусі збільшується добова екскреція з сечею 17-кетостероїдів, 17-кетогенних стероїдів, катехоламінів та 5-оксиіндолілацетату. Про активацію кори наднирників після курсового вживання Нафтусі непрямо свідчили дані про зниження Na/K-коефіцієнта сечі у щурів (Левкут Л.Г., 1994), собак (Флюнт И.С., 1991) та людей (Івасівка С.В. та ін., 1999), а також збільшення маси наднирників (Левкут Л.Г., 1994). 0тримано дані про триразове збільшення екскреції з сечею 17-КС у щурів, котрі вживали Нафтусю впродовж 5 днів (Попович І.Л. та ін., 2000).

0собливий інтерес в руслі нашого викладу викликають дані про вплив бальнеочинників на вегетативне забезпечення серцевої діяльності. Вперше в 1999 році Перченком В.П. та співавторами методом кардіоінтервалографії було показано, що навіть одноразове вживання 200 мл Нафтусі чинить відчутний вплив на холінергічно-адренергічну регуляцію серця у людей. При цьому у 49% осіб виникали різні варіанти симпатотонічних реакцій, у 24% - ваготонічних реакцій, а у решти 27% величина індекса напруження закономірно не змінювалася.

Аналогічне розмаїття вегетативних реакцій було отримано в результаті курсу бальнеотерапії у дітей (Величко Л.М., 1998). При І варіанті початковий вегетативний гомеостаз характеризувався як ваготонія. В 73% випадків стандартна бальнеотерапія спричиняла підвищення симпатичного тонусу на 31%, до нижньої межі нормотонії, зниження тонусу вагуса на 12% при відсутності суттєвих змін зі сторони гуморального каналу регуляції. В підсумку показник вегетативного балансу (ПВБ) зріс на 49%, а індекс напруження (ІН) - на 45%, так що вегетативний гомеостаз змістився в бік ослаблення ваготонії. У решти 27% дітей з початковою ваготонією за аналогічних умов симпатичний тонус зріс 121%, а вагусний - знизився на 75%, що дало підвищення ПВБ в 8,5 разів, а ІН - в 8,9 раза, так що ваготонія трансформувалася у симпатотонію. При ІІІ варіанті на початку мала місце нормотонія, в кінці курсу тонус вагуса знизився на 18,5%, що при тенденції до підвищення симпатичного тонусу дало ріст ПВБ на 29%, ІН - на 19%, але в межах нормотонії. Нарешті, в кількох випадках початкової симпатотонії стандартна бальнеотерапія ще більше її обтяжувала за рахунок дальшого підвищення симпатичного тонусу на 40%, прада, при ослабленні на 23% гуморальних стимулюючих впливів. В результаті ІН зростав лише на 14%.

В цілому, як бачимо, стандартна бальнеотерапія спричинила симпатотропну дію. В поєднанні з даними про збільшення екскреції з сечею 17-КС і 17-0КС можна констатувати активацію ерготропних механізмів регуляції.

В даному контексті слід згадати результати спостережень Алєксєєва 0.І. та ін. (1995), хоч вони базуються на недостатньо високому методичному рівні, позаяк про стан вегетативного гомеостазу автори судили за індексами Кердо і Вейна. Показано, що серед дітей "чорнобильської зони" переважала симпатотонія (51,7%), тоді як нормотонія мала місце лише у 15,6%. Після проведення курсу курортної реабілітації частка нормотонії зросла до 45% за рахунок падіння випадків симпатотонії до 24,6% при попередньому рівні ваготонії.

Відомо, що гормони гастроентеро-панкреатичної ендокринної системи (ГЕПЕС) (термін Fujita T., 1974), окрім регуляції дигестивних функцій і обміну речовин, чинять кардіо- та вазотропні ефекти. Передовсім, це стосується глюкагону з його позитивним інотропним ефектом (Sauvadet A. et al., 1996; 1997), соматостатину як негативноінотропного агента (Diez J. et al., 1985), вазоактивного інтестинального поліпептиду (ВІП) - за визначенням, а також інсуліну, гастрину, холецистокініну тощо.

Існує концепція про реалізацію фізіологічної та лікувальної дії мінеральних вод через їх модулюючий вплив на ГЕПЕС.

Піонером в цьому плані став Schmidt-Kessen W. (1978). В ґрунтовному клініко-фізіологічному експерименті на здорових добровольцях він показав, що прийом натще 300 мл карлсбадської мінеральної води (майже ізотонічної, хлоридно-сульфатної натрієво-кальцієво-магнієвої) вже через кілька хвилин після початку пиття викликав підвищення концентрації в сироватці крові гастрину, котре досягало піку - 31 пг/мл проти 11 пг/мл натще - через 10-15 хв, а до 30-ї хвилини рівень гастринемії опускався до базального. Звичайна питна вода теж викликала підйом гастрину в крові, але в меншій мірі - лише до 22 пг/мл, в той час як при періодичному заборі крові протягом 30- хвилинного моніторингу у тих же осіб рівень гастрину закономірно не змінювався, залишаючись в межах 9-14 пг/мл. До слова, в дослідженні Raptis S. (1975) вживання 200 мл питної води не відбивалося на рівні гастринемії, тоді як Рreston D.M. et al. (1985) підтвердили гастринстимулюючу дію питної води, використовуючи, правда, дуже велику її дозу - 10 мл/кг, тобто порядку 650-750 мл. Повертаючись же до роботи. Schmidt-Kessen W. (1978), відмітимо, що мінеральна вода не тільки підвищувала рівень гастрину натще, а й суттєво - в 7,4 раза - збільшувала гастринінкреторну реакцію на прийом їжі, що слідував через 15 хв після закінчення пиття води. Питна вода за цих умов збільшувала пік гастринемії в 5,5 раза, тоді як на саму їжу рівень гастрину зростав лише в 4,6 раза. На тривалість постпрандіальної гастринінкреторної реакції, котра складала 45 хв, ні питна, ні мінеральна вода не впливали.

У цих же осіб одночасно вивчалася інсулінінкреторна реакція на прийом води і наступне вживання їжі. Встановлено, що питна вода викликає поступовий приріст рівня інсулінемії в середньому на 22 мк0Д/мл через 15 хв після початку пиття з наступним крутим спадом до базального на 25-й хвилині. На відміну від неї, мінеральна вода сприяє підйому рівня інсуліну на 30 мк0Д/мл вже через 5 хв, утриманню його протягом наступних 15 хв, після чого цей рівень круто падав, навіть нижче від базального, на 25-й хвилині. Цікаво, що інсулінінкреторна реакція на саму їжу навіть дещо поступалася такій на мінеральну воду. За умови попереднього прийому останньої постпрандіальна інсулінінкреторна реакція суттєво зростала: це стосується як величини приросту інсулінемії (на 70 мк0Д/мл), так і її тривалості (25 хв проти 18 хв в контролі).

Процитована робота німецького бальнеолога дала могутній імпульс для аналогічних досліджень інших мінеральних вод.

На теренах колишнього СРСР вивчення гормонмодулюючої дії перорального прийому мінеральних вод на ГЕПЕС було розпочато в Пятигорському НДІ курортології і фізіотерапії. В перших роботах Кузнецова Б.Г. (1976,1978) показано, що на одноразове введення в шлунок здоровим щурам глюкози, розчиненої у мінеральній воді Єсентуки №17, підвищення вмісту в крові інсуліну на 60-й хвилині було меншим, ніж при використанні в якості розчинника водопровідної води. Це дало підставу зробити автору висновок про гальмівний вплив мінеральної води на вивільнення інсуліну, індуковане глюкозою. Проте детальніше дослідження Кузнецова Б.Г. (1980) з реєстрацією інсулінемії в ранній фазі реакції і інтегральною оцінкою вивільнення інсуліну показало, що як дана вода, так і води Славяновська та Машук № 19 чинять інсулінотропну дію. Поряд із здоровими щурами, посилення інкреції інсуліну під зпливом води Єсентуки №17 і Славяновської констатовано також у щурів з експериментальною виразкою шлунково-кишкового тракту, аллоксановим діабетом (Фролков В.К., 1980), у людей, хворих на виразкову хворобу шлунка (Саакян А.Г. и др., 1983; Шварц В.3. и др., 1981). Показано, що вода Єсентуки №17 чинить інсулінінкреторну дію на здорових щурів і при введенні в чистому вигляді, без глюкози. Пятигорський сульфатний нарзан, навпаки, гальмує наростання інсулінемії (Кузнецов Б.Г. и др., 1986). При цьому інсулінінкреторна дія мінеральних вод поєднувалася із зниженням рівня гіперглікемії. Проте за даними чеських бальнеологів (Vozda J., Stepanek P., 1986), нижчий рівень гіперглікемії у здорових добровольців після вживання глюкози, розчиненої в слабомінералізованій гідрокарбонатній кальцієво-магнієвій воді Рудольфового джерела (Чехія), порівняно із звичайним оральним глюкозо-толерантним тестом не супроводжувався вищим рівнем інсулінемії. Можливо, справа в тім, що інсулінемія починала реєструватися авторами лише з 30-ї хвилини після вживання глюкози, тоді як інсулінотропна дія мінеральних вод проявляється саме протягом ранньої фази реакції з наступною редукцією. Дослідження інсулінінкреторної реакції на мінеральні води цікаве не тільки саме по собі, а і як спосіб оцінки вивільнення так званих інкретинів інсуліну - гормонів сімейства секретину і гастрину, котрі утворюють ентеро-інсулярну вісь (Василевская Л.В., 1986; Климов П.К., 1983; Уголев А.М., 1978; Dupre G., 1980). Вважається, що гіперінсулінемія може служити індикатором виходу в кров цих гормонів (Златкина А.Р., Камынина Т.С., 1977). Тому не стало несподіванкою виявлення стимулюючого впливу мінеральних вод на виділення гормонів ентеро-інсулярної осі.

Так, при введенні здоровим щурам води Єсентуки №17 як в чистому вигляді (Кузнецов Б.Г. и др., 1986), так і сумісно з глюкозою (Кузнецов Б.Г., 1980; Кузнецов Б.Г. и др., 1984) виникала гіперглюкагонемія. З другого боку, вода Пятигорського джерела №17 вірогідно не впливала на рівень ні інсуліну, ні глюкагону у хворих виразковою хворобою (Гринзайд Ю.М., 1983).

Достатньо вивчена дія мінеральних вод на вивільнення гастрину. Показано, що вода Єсентуки №17 у здорових щурів і людей з виразковою хворобою викликає початкову короткочасну (5-10 хв) гіпергастринемію, на зміну котрій наступає значно триваліша гіпогастринемія (Дерябина В.М. и др., 1979; Кузнецов Б.Г. и др., 1984; 1986; Шварц В.В., 1985, 1987). Дія ж Славяновської мінеральної води на хворих однофазна гастринстимулююча (Тарвердян Т.А. и др., 1983). Активація вивільнення гастрину показана і для інших мінеральних вод: Московської (Выгоднер Е.Б., 1987), Боржомі (Махатадзе В.Д., 1983), Пятигорського джерела №7 (Гринзайд Ю.М., 1980; 1983).

В наступних дослідженнях на здорових щурах (Полушина Н.Д. и др., 1990; 1993; 1994) виявлено, що одноразове введення води Єсентуки №17 стимулює вивільнення, поряд з інсуліном, глюкагоном, гастрином, інших гормонів ГЕПЕС - ВІП і серотоніну, а також АКТГ і альдостерону, гальмуючи при цьому вивільнення кортизону і в незначній мірі - трийодтироніну та тироксину.

Вміст соматостатину - ще одного гормону ГЕПЕС, з огляду на паракринний характер його дії, визначали не в крові, а в тканинах. Виявилось, під впливом води Єсентуки №17 соматостатингістія тонкого кишківника і підшлункової залози зменшувалася, а шлунку - збільшувалася (Кузнецов Б.Г. и др., 1984).

Викладені дані стосуються термінових ефектів мінеральних вод. Значно більший практичний інтерес становлять результати дослідження впливу на ГЕПЕС курсового вживання питних лікувальних вод, позаяк вони саме таким чином застосовуються.

За одними даними (Саакян А.Г. и др., 1983), курсове вживання води Єсентуки №17 чи Славяновської не впливає на базальний рівень інсуліну у щурів (здорових і з експериментальною виразкою), у хворих виразковою хворобою дванадцятипалої кишки (ВХДК) в фазі ремісії (повної чи неповної). За іншими даними цієї ж групи авторів, базальна концентрація інсуліну у хворих ВХДК (дорослих і дітей) в фазі ремісії та у щурів з ацетатною виразкою за 0kabe в результаті курсу питного лікування підвищується (0сипов И.С. и др., 1981; Тарвердян Т.А. и др., 1983), а у хворих ВХДК в фазі затухаючого загострення - знижується (Саакян А Г. и др., 1983). У хворих цукровим діабетом, котрі лікувалися мінеральною водою, базальна інсулінемія знижувалася (Кузнецов Б.Г., 1980) або підвищувалася (Рахманова Р.Т. и др., 1984).

Показано, що у здорових щурів і людей, хворих на цукровий діабет чи ВХДК в фазі повної ремісії чи затухаючого загострення курсове пиття супроводжується зменшенням інкреції інсуліну, стимульованої глюкозою, розчиненою в мінеральній воді Єсентуки №17 чи Славяновській (Кузнецов Б.Г., 1978; 1980; Сааакян А.Г. и др., 1983). У хворих ВХДК в фазі неповної ремісії реактивність при цьому не змінювалася, а у щурів з ацетатною виразкою 0kabe - підвищувалася (Сааакян А.Г. и др., 1983). 0тже, як в нормі, так і за певних патологічних станів, курсове вживання мінеральних вод, як правило, не впливає на базальний рівень інсуліну крові. Водночас реактивність інсулярної ланки ГЕПЕС змінюється, як правило, в бік ослаблення.

Інший гормон ГЕПЕС - гастрин - більш підлеглий впливу курсового пиття мінеральних вод. За даними 0сипова Ю.С. и др. (1981) та Тарвердян Т.А. и др. (1983) в результаті бальнеотерапії в Желєзноводську дітей з ВХДК знижений базальний рівень гастрину підвищується; у дорослих з аналогічною патологією на початку лікування мала місце базальна і гіпергастринемія, яка в кінці лікування ставала ще вираженішою. Выгоднер Е.Б. (1987) показала, що після вживання Московської мінеральної води знижені та нормальні показники гастрину крові зростали на початку лікування лише у 44% хворих, тоді як після курсу пиття нормальні і знижені показники підвищувалися, а підвищені - знижувалися. За даними Дзвонковского Т.М. (1986), курсове лікування хворих хронічним гастродуоденітом із застосуванням моршинської хлоридно- сульфатної калієво-магнієво-натрієвої води, незалежно від режиму пиття, вірогідно не впливало ні на базальний, ні на постпрандіальний рівні гастринемії.

Рівень глюкагону у дорослих з ВХДК, початково підвищений, в результаті лікування в Желєзноводську підвищувався ще в більшій мірі, тоді як у дітей гіперглюкагонемія знижувалася на 33%, не досягаючи норми (0сипов Ю.С. и др. 1981; Тарвердян Т.А. и др., 1983). В дослідженнях групи Полушиной Н.Д. (1990,1993,1994) показано, що курсове напоювання щурів водою Єсентуки №17 підвищує базальну концентрацію в крові гастрину на 80%, глюкагону - на 102%, інсуліну - на 43%, кортизолу - на 33%, АКТГ - на 33%, серотоніну - на 74%, і знижує - альдостерону - на 19%, трийодтироніну - на 33%, тироксину - на 41%. У контрольних щурів, напоюваних водопровідною водою, мали місце аналогічні зсуви стосовно інсуліну (+31%), трийодтироніну (-17%) і тироксину (-29%), тому можна говорити про специфічність дії курсового вживання мінеральної води на рівень гастрину, глюкагону, кортизолу і альдостерону. На відміну від інсуліну, реактивність гастрину і серотоніну на введення мінеральної води в кінці курсу напоювання зростає.

Цитовані автори не ставили перед собою завдання розкриття механізму модулюючого впливу мінеральних вод на ГЕПЕС, зокрема вияснення їх діючих начал. Тому деяку ясність можуть внести результати досліджень впливу на вивільнення гормонів ГЕПЕС водно-сольових розчинів.

Відомо, що доведені до ізотонії манітом розчини хлориду кальцію в діапазоні 2,5-97 мМ/л (Barclay G et al., 1983), як і 118 мМ/л (Brassinne A., Wandja S., 1983), підвищують вміст гастрину у людей, тоді як ізотонічний розчин хлориду натрію неефективний (Brassinne A., Wandja S., 1983). Значне підвищення гастрину у людей виявлено також після інтрагастрального введення 4,46 мМ/л розчину глюконату кальцію (Brodie M. et al., 1977). 0скільки застосовані авторами концентрації кальцію співрозмірні з такими в питних мінеральних водах, даний іон можна вважати одним із гастринстимулюючих факторів. Гастринстимулюючий ефект констатований і при застосуванні неприродно високих концентрацій (0,7-4,3 М/л) хлориду і карбонату кальцію (Behar J. et al., 1977; Feurle G., 1975, 1977; Inoue K. et al, 1983). Правда, Higgs R. et al. (1974) не знаходили підвищення рівня гастрину після вживання карбонату кальцію. Стимуляція вивільнення гастрину із антральної слизової шлунка собаки продемонстрована в умовах in vitro (Fiddian-Green R. et al., 1983).

Стосовно магнію інформація значно бідніша. За одними даними, цей іон не впливає на рівень гастрину (Benda J., 1966), за іншими - підвищує його (Inoue K. et al., 1983; Peterson W. et al., 1986)[].

Достатня увага в літературі приділена ролі бікарбонатів і зв'язаного з ними залужненню антральної слизової в стимуляції виділення гастрину. Більшість авторів констатували гіпергастринемію після перорального прийому чи інтрадуоденального вливання розчинів бікарбонатів (Behar J. et al., 1977; Feurle G., 1975, 1977; Holtermuller K.-H., 1982; Kayassen L., Stadler G., 1976; Takeshima T. et al., 1977). Рідше зустрічаються дані про відсутність за даних умов суттєвих змін рівня сироваткового гастрину (Higgs R. et al., 1974; Kline M. et al., 1975; Mc Callum R., 1985), і лише R. Befritts et al. (1984) констатували гастринінгібіторний ефект бікарбонатів.

Домінує думка, що гастринстимулюючу дію чинять не іони бікарбонату, а зумовлений ними високий рН (Takeshima T. et al., 1977; Выгоднер Е.Б., 1987). І дійсно, у хворих ВХДК гастринікреторна реакція на розчин бікарбонату натрію, карбонату кальцію, гідроокису магнію та алюмінію вища за таку на відповідні розчини хлоридів, тобто з нижчим рН. З другого боку, штучне доведення рН розчину хлориду кальцію до 10 зрівнювало його ефект з таким карбонату кальцію з рН 9,5 (Feurle G., 1975, 1977).

0днак за даними Higgs R.et al. (1974), у хворих ВХДК залужнення шлункового вмісту бікарбонатом натрію, карбонатом кальцію, гідрооксидами магнію чи алюмінію не впливало на рівень гастринемії. Аналогічний ефект, вірніше його відсутність, спостерігав Feurle G. (1977) у здорових осіб.

Базуючись на даних про значний гастринінкреторний ефект суспензії карбонату кальцію і відсутність такого у гідрооксиду магнію з аналогічним рН (9,4), Behar J. et al. (1977) заперечують зумовленість вивільнення гастрину залуженням слизової камери (антрального відділу) шлунку. До такого ж висновку прийшли Vezzadini Р. et al. (78).

Морфологічним субстратом розвитку гіпергастринемії при курсовому введенні солей кальцію виступає гіперплазія G-клітин антральної слизової, про що свідчать дані експериментів на щурах із 5-денним введенням їм 0,11 М хлориду кальцію в дозі 2 мл/200г (Katic V. et al., 1981) або 8- тижневим - 1-2 мл антациду, що містить бікарбонат кальцію (Kaduk B, Hauser H., 1980).

Ще одним фактором, котрий стимулює вивільнення гастрину, може бути відхилення осмолярності поступаючого в шлунок чи дуоденум розчину чи мінеральної води від ізотонії. Так, в дослідах іп vitro з перфузією 12-типалої кишки щура заміна ізотонічного розчину хлориду натрію на гіпер- чи гіпотонічний збільшувала вивільнення гастрину в серозну рідину відповідно на 33% і 30%; ще більший приріст (75%) викликала дистильована вода (Бутусова И. А., Попович И.Л., 1989). 0днак в дослідах in vivo на здорових інтактних собаках рівень гастрину сироватки протягом перших 4 хв після інтрагастрального введення дистильованої води знижувався на 25% (Попович І.Л. та ін., 1992). Мабуть, гіпогастринемія зумовлена інгібіторним впливом на G- клітини ентероглюкагону, вивільнення котрого зростає під впливом дистильованої води (Matsuyama T. et al., 1981). До слова, інші гастрони - ВІП, ЖІП, як і ентероглюкагон - вивільнюються під впливом гіпертонічних розчинів (Ebeid A. et al., 1980; Holst J. et al., 1976; Mogard E. et al., 1982; O'Dorsio T. et al., 1978).

На тлі викладеного розглянемо існуючі дані про вплив на ГЕПЕС води Нафтуся, отримані трускавецькою школою бальнеології і узагальнені у монографії "Біоактивна вода "Нафтуся" і шлунок" (2000).

В експериментах на здорових собаках виявлено, що після введення через зонд води Нафтуся (3мл/кг) в шлунок під час фази І його періодичної діяльності вже через 2 хв підвищується рівень глюкагонемії на 16%, гастринемії - на 102%, інсулінемії - на 62%, соматостатинемії - на 30-60%. Фаза гіперглюкагонемії (114+121% від базального рівня) спостерігається впродовж 15-й хв, після чого рівень глюкагону знижується, досягаючи на 20-й хв базального рівня, а на 30-й - опускаючись на 19% нижче від нього. Гіпоглюкагонемія нормалізується на 60-й хв після вживання Нафтусі. Полярна фазність динаміки має місце і стосовно інсуліну: 10-хвилинна фаза гіперінсулінемії (162+113%) переходить у 50-хвилинну фазу гіпоінсулінемії (80+93). Натомість для гастрину крові характерні дві фази гіпергастринемії різної тривалості: антральна, тривалістю 6+10 хв із пересічним піком 215% від базального рівня та дуоденальна, що реєструється до кінця годинного спостереження і характеризується піком 294% в середньому на 24-й хвилині.

Слід відзначити, що введення собакам Нафтусі під час фази ІІІ періодичної діяльності шлунку, коли базальний рівень гастринемії більш як удвічі перевищував такий під час фази І,

спричиняє зниження гастрину до 57% на 8-й хв, після чого розвивається дуоденальна фаза вивільнення в кров гастрину.

В експериментах на здорових щурах підтверджено положення про двофазну хвилю гіпергастринемії після інтрагастрального введення Нафтусі (5 мл/кг). На 2-й хв гастринемія складала пересічно 188% від базального рівня, на 5-й хв - 187%, 10-й хв - 172 %, знижуючись на 15-й хв до 118%, після чого знову піднімалась до 163% і 158% на 30-й і 60-й хв відповідно. Підтверджено також реверсію початкової гіперглюкагонемії у наступну гіпоглюкагонемію: на 5-й хв рівень глюкагону плазми склав 114% від базального, тоді як на 30-й хв - 73 %. Разом з тим, у обидвох вказаних періодах констатовано падіння інсулінемії до 55% і 60% базального рівня відповідно.

В спеціальних серіях експериментів на щурах із застосуванням різних тест-розчинів, моделюючих окремі характеристики Нафтусі, продемонстровано, що головним діючим фактором впливу на ГЕПЕС є гіпотонічність води, тобто гормонмодулююча дія Нафтусі реалізується через осморецептори антрально-дуоденальної слизової. Разом з тим доказано, що бікарбонати, хлориди і, в меншій мірі, сульфати послаблюють першу фазу гастринінкреторної реакції на воду як таку; друга фаза вивільнення гастрину, навпаки, суттєво посилюється бікарбонатами і сульфатами, але не хлоридами. При врахуванні вихідного рівня концентрації в плазмі гастрину виявилось, що у випадках знаходження його в діапазоні 10+30 пг/мл величина реакції складає 83+95%, для діапазону 31+55 пг/мл - 38+44%, натомість реакція початкового рівня понад 55 пг/мл слабовиражена чи інверсна (+16+-7%). Це узгоджується із згадуваними вже результатами експериментів на собаках, коли Нафтуся вводилась на тлі гастринемії 42±5 пг/мл чи 98±9 пг/мл.

Методом фарманалізу в експериментах на собаках показано, що гастринінкреторна реакція на Нафтусю відвертається попереднім вливанням в шлунок новокаїну та значно пригнічується на тлі ін'єкції атропіну. Інсулінінкреторна реакція на тлі атропіну чи атропіну з обзиданом дещо послаблюється, тоді як на фоні атропіну з фентоламіном - відчутно посилюється.

В експериментах in vitro на ізольованій 12-палій кишці щура із застосуванням дистильованої води як моделі гіпоосмолярного фактору Нафтусі підтверджено, що анестезія слизової новокаїном майже повністю відвертає викид гастрину. Разом з тим, виявлено, що блокада N-холінорецепторів бензогексонієм або М₂-холінорецепторів пірензепіном в більшості дослідів знижує вивільнення гастрину до рівня, нижчого від фонового, в решти суттєво послаблює ефект гіпотонічного подразника. Аналогічний інгібіторний реверсуючий ефект спричиняє блокада а-адренорецепторів фентоламіном. Блокада Р-адренорецепторів в даному аспекті неефективна.

Вивільнення соматостатину дистильована вода збільшує на 93%, ВІПу - на 102%, при цьому вивільнення гастро-інгібіторного поліпептиду не змінюється.

В клінічних спостереженнях при вивченні гормонального супроводу різних типів кислотосекреторних реакцій шлунку на вживання Нафтусі показано, що помірна активація секреції кислоти супроводжується підвищенням на 15-й хвилині гастринемії на 21%, інсулінемії - на 116% за відсутності суттєвих змін глюкагонемії (+6%) і вазопресинемії (-4%). Виражена активація кислотопродукції асоціюється із підвищенням рівня гастрину на 42%, інсуліну - на 152% та зниженням глюкагону на 23% і вазопресину - на 10%. Помірне гальмування кислотопродукції супроводжується викидом інсуліну (+172%) і зниженням рівня вазопресинемії (на 21%) за відсутності суттєвих змін гастринемії (-0,5%) та глюкагонемії (+11%). Натомість виражений кислотоінгібіторний ефект Нафтусі асоціюється із зниженням рівня гастрину (на 20%) і підвищенням - глюкагону (на 36%) та інсуліну (на 64%) за відсутності суттєвих змін вазопресину (4%).

Виявлено (Чебаненко 0.І. та ін., 1997), що через 15 хв після вживання 200 мл Нафтусі концентрація в крові людей глюкагону підвищується від 210+450 нг/л до 310+490 нг/л (на 17±8%), гастрину - від 26+200 нг/л до 28+207 нг/л (на 30±9%), інсуліну від 1+15 м0Д/л до 8+19 м0Д/л (на 209±96%).

Детальніше вплив Нафтусі на ГЕПЕС досліджено Поповичем І.Л. та ін. (2000). Авторами показано, що скерованість і міра реакції гастрину визначаються його початковим рівнем в сироватці. Зокрема, у всіх пацієнтів з нормальною базальною гастринемією (57+93 пг/мл) та у 16% хворих із незначною гіпергастринемією (115+127 пг/мл) через 15 хв після вживання Нафтусі рівень гастрину підвищується на 50±14 пг/мл. Тоді як у 84% хворих з гіпергастринемією він знижується, пересічно на 35±20 пг/мл. Виявлено тісну інверсну кореляцію (r=-0,76) між базальною гастринемією та величиною гастринінкреторної реакції на Нафтусю. Характер глюкагонінкреторної реакції теж визначається початковим рівнем гормону: у випадках гіпоглюкагонемії (210+350 пг/мл) вміст глюкагону через 15 хв підвищувався пересічно на 59±16 пг/мл, при цьому нормальний рівень гормону (380+450 пг/мл) знижувався пересічно на 73±28 пг/мл. Коефіцієнт кореляції між базальною глюкагонемією та глюкагонінкреторною реакцією на Нафтусю складає -0,90. Вміст в сироватці інсуліну у 2/3 хворих у відповідь на Нафтусю підвищувався з 1+3 мкМ0/мл до 8+10 мкМ0/мл, пересічно на 7,0±0,5 мкМ0/мл, а у решти - суттєвих змін виявлено або мало місце незначне зниження інсулінемії. Констатовано тісний зв'язок реакцій на Нафтусю інсуліну і гастрину (r=0,84) та інсуліну і глюкагону (r=0,99). Зв'язок між реакціями гастрину і глюкагону відсутній (r=0,03).

В цій же роботі показано, що курс бальнеотерапії з питтям Нафтусі відчутно впливає як на базальний рівень гормонів, так і їх термінові реакції на Нафтусю. Зокрема, наприкінці питного лікування у всіх спостережуваних хворих базальний рівень гастринемії виявлено в межах норми, разом з тим, реакція на Нафтусю суттєво редукувалася, як гастринактивуюча (від 60% до 4%), так і гастринінгібіторна (до -17%); при цьому зникав інверсний зв'язок між базальним рівнем гормона та його реакцією на Нафтусю (r=-0,20).

Базальний рівень глюкагонемії під впливом бальнеотерапії теж нормалізувався, тоді як реактивність глюкагонової ланки ГЕПЕС на Нафтусю, на відміну від гастринової, зросла: від -17% до -30%, якщо судити за зміною базального рівня. При цьому зберігався тісний інверсний зв'язок між базальним рівнем і мірою його зниження (r=-0,91).

Базальний рівень інсуліну наприкінці лікування проявив лише тенденцію до зростання. В 43% осіб у відповідь на вживання Нафтусі рівень інсуліну зростав від 3+15 мкМ0/мл до 8+19 мкМ0/мл, пересічно на 4,7±0,8 мкМ0/мл, натомість у 57% хворих залишився без змін чи знижувався на 1+2 мкМ0/мл, тобто реактивність інсулінової ланки ГЕПЕС дещо знижувалась. Не виявлено кореляції між базальною інсулінемією та інсулінінкреторною реакцією на Нафтусю (r=-0,17).

0писані функціональні зміни ГЕПЕС супроводжувалися збільшенням в антральній слизовій сумарної щільності G- і Ес-ендокриноцитів від 7+9 кл/мм² до 38+63 кл/мм².

Експерименти на щурах і собаках дають підстави віднести функціональні і морфологічні зміни ГЕПЕС під впливом комплексного лікування на рахунок саме Нафтусі. Так, показано, що курсове вживання Нафтусі спричиняє у щурів підвищення щільності аргірофільних ендокриноцитів на 19% (до 205±5 кл/мм² проти 172±3,5 кл/мм² в контролі). Це супроводжується підвищенням на 25% базальної гастринемії (до 76±6 пг/мл проти 61±1 пг/мл) та майже триразовим підвищенням вмісту гастрину в антрумі.

В експерименті на собаках відслідковано зміни гастринової і інсулінової ланок ГЕПЕС на 4- й, 7-й і 15-й день курсу напоювання їх Нафтусею (по 3 мл/кг за 4 год та через 4 год після їжі), а також через 7 днів після завершення курсу. Контрольні собаки отримували штучний сольовий аналог Нафтусі (ШСАН). Виявлено, що вже на 4-й день курсу базальний рівень гастринемії зростає на 70%, проти 9% в контролі; на 7-й день приріст досягає відповідно 77% і 16%. В останній, 15-й день курсу в контрольних собак базальна гастринемія перевищувала таку напочатку лише на 5%, тоді як у собак основної групи - на 58%. Підвищеним виявився рівень гастрину (на 30%) і на 7-й день періоду відновлення. Стосовно базальної інсулінемії закономірних змін не виявлено.

В іншому експерименті собак напоювали Нафтусею в дозі 15 мл/кг одноразово впродовж 20 днів. На 5-й, 10-й, 15-й і 20-й дні курсу реєстрували гастринемію в базальних умовах і через 30 хв після інтрагастрального введення Нафтусі. Виявлено, що вже на 5-й день курсу базальний рівень гастринемії досягав 246% від фонового, надалі він спадав до 213% на 10-й день і і 167% - на 15-й день, після чого знову зростав до 291% на 20-й день. При цьому реактивний рівень гастринемії суттєво не відрізнявся від фонового ні на 5-й, ні на 10-й день курсу, так що виразність гастринінкреторної реакції зменшувалася відповідно до 124±9% і 124±5% проти 215±54% напочатку. На 15-й день курсу реактивність відновлювалася (199±46%) за рахунок зниження базального та підвищення реактивного рівнів гастрину. Наприкінці курсу напоювання констатовано реверсію гастринінкреторної реакції: максимальний базальний рівень (70,7±3,5 пг/мл) після введення Нафтусі знижувався до 16,3±3,2 пг/мл.

На основі отриманих фактів автори припускають, що діючі фактори Нафтусі (гіпотонічність, іони, органічні речовини) реалізують свій гастринінкреторний ефект через подразнення інтерорецепторів (осмо- і хеморецепторів) антрально-дуоденальної слизової, імпульси від яких поступають до афферентних нейронів інтрамуральної (метасимпатичної) нервової системи, якими є клітини Догеля ІІ типу; холінергічні аксони останніх через N-холінорецептори збуджують еффекторні нейрони - клітини Догеля І типу, як холінергічні, так і адренергічні (звідси термін - метасимпатична нервова система). Аксони перших нейронів, своєю чергою, закінчуються на активуючих М-холінорецепторах гастринвмісних G-клітин і інсулінвмісних Р-клітин та гальмівних М-холінорецепторах D-, H-, A- і, можливо, а-клітин, що містять відповідно соматостатин, ВІП, ентероглюкагон і глюкагон. Аксони інших нейронів, навпаки, збуджують а- і Р-адренорецептори перелічених клітин ГЕПЕС. Відомо, що вивільнення гастрину реалізується через М-, а- і Р- адренорецептори, вивільнення соматостатину, глюкагону, інших поліпептидів сімейства секретину - через адренорецептори обидвох типів, натомість вивільнення інсуліну при збудженні Р- адренорецепторів активується, а а-адренорецепторів - гальмується. З іншого боку, ендокриноцити різних типів взаємодіють між собою через свої продукти (інкрети) паракринним чи ендокринним шляхом, зокрема соматостатин, глюкагон, ВІП гальмують вивільнення гастрину, тобто діють як гастрони; соматостатин гальмує, а гастрин, глюкагон, ВІП, ЖІП стимулюють вивільнення інсуліну, тобто діють як інкретини. Саме такою взаємодією можна пояснити виявлене розмаїття реакцій ГЕПЕС на Нафтусю.

0писані реакції, в принципі, вписуються у ксенобіотико-адаптогенну концепцію механізму лікувально-профілактичної дії води Нафтуся (Попович І.Л., Івасівка С.В., 1990; Івасівка С.В. та ін., 1999; Попович І.Л., 2001). Згідно з одним із її положень, у відповідь на поступлення в організм органічних речовин-ксенобіотиків активуються його головні адаптивні системи, до яких належать симпато-адреналова і ГЕПЕС.